TRATAMIENTO DEL HIC

El Diazoxide es la primera línea de tratamiento y la dosis es de 5-20 mg/kg/día, administrados por vía oral. Debido a la predisposición a la sobrecarga de líquidos, la restricción de fluídos se combina con  el diurético Hidroclorotiazida (7-10 mg/kg/día). El Diazoxide inhibe la secreción de insulina en las células β del páncreas, manteniendo los canales KATP abiertos.

 

En los pacientes que no responden al Diazoxide, la glucemia puede ser estabilizada con Glucagón y/o Octreotide, y concentraciones elevadas de glucosa. El Glucagón actúa mediante la liberación de las reservas de glucógeno hepático y  se puede administrar en bolo como infusión continua (5-10 mcg/kg/h) con el objetivo de estabilizar la glucemia. 

 

El Octreotide es un análogo de la Somatostatina que activa los canales KATP en las células β del páncreas, inhibiendo por ende, la secreción de insulina. La dosis sugerida es de 5-20 mcg/kg/día, teniendo en cuenta ciertas precauciones. La respuesta inicial al Octreotide es buena en la mayoría de los pacientes con Hiperinsulinsimo Congénito, pero luego de unas cuantas dosis, se puede producir taquifilaxia, dando lugar a una terapia inadecuada a largo plazo.

 

Se ha visto también que la administración de Octreotide puede provocar Síndrome de QT largo (es una anormalidad estructural en los canales de potasio y sodio del corazón, que predispone a las personas afectadas a taquicardias -arritmia-). Por lo tanto, es recomendable la monitorización mediante ECG (electrocardiograma) durante el tratamiento con Octreotide con el fin de reconocer un intervalo QT prolongado, y evitar complicaciones. El QT largo se considera que es secundario a la medicación Octreotide, y su interrupción normaliza el ritmo cardíaco.
 

También se ha demostrado que al reducir el flujo sanguíneo esplácnico de modo dosis-dependiente, puede afectar todo el tracto gastrointestinal, y provocar enterocolitis necrotizante en recién nacidos. También, su administración prolongada puede provocar hepatitis inducida. Por ello, las enzimas hepáticas deben ser monitoreadas en forma rutinaria durante su administración, y se debe interrumpir cuando se observa hepatitis sostenida.

 

Se ha descripto que el Acetato de Lanreotide (Somatuline Autogel), puede ser utilizado como alternativa del tratamiento farmacológico. Es un análogo de la Somatostatina de larga duración. Se administra una inyección al mes (30 mg), lo que permite mejorar la calidad de vida de los pacientes.

 

Los niños que no responden al Diazoxide, requieren estudio genético. Los pacientes con mutaciones heterocigotas u homocigotas compuestos en los genes ABCC8 o KCNJ11, presentan una forma difusa de enfermedad.

 

En los pacientes que se presume por estudio genético presentan la forma focal de HIC, el estudio de imagen PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA), permite confirmar y localizar con precisión la lesión focal para ser resecada por vía laparoscópica, lo que resulta en la curación.

 

En la enfermedad difusa que no responde al tratamiento médico, se requerirá una pancreatectomía casi total, pudiendo provocar a largo plazo diabetes mellitus e insuficiencia pancreática exócrina. 

 

Actualmente, se encuentra en estudio, un posible agente terapéutico -Exendin-(9-39)- para los niños que padecen HIC con afecciones en los canales de potasio.

 

Actualmente, ya se está desarrollando una forma subcutánea de la Exendin-(9-39) con el objetivo de iniciar un ensayo clínico (en el 2014 o antes) para evaluar el perfil toxicológico de este fármaco en fase de investigación, como así también estudios farmacológicos para evaluar la vida media (Diva D. León; Changhong Li;Madeleine I. Delson; Franz M. Maschinsky; Charles A. Stanley; Doris A. Stofeers. Exendin-(9-39) Corrects Fasting Hypoglycemia in SUR-1/-Mice by Lowering cAMP in Pancreatic ß-Cells and Inhiting Insulin Secretion; J. Biol. Chem. 2008 Sep 19; 283(38):25786-93 Epub 2008 Jul 17).

 

Si el fármaco demuestra tener un buen perfil en términos de seguridad y eficacia, podría estar disponible en el mercado dentro de los próximos 5 años. 

 

El Sirolimus (Sirolimus therapy in infants with severe hyperinsulinemic hypoglycemia) ha sido evaluado en cuatro pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica severa que no respondieron al tratamiento de diazoxide en dosis máxima (20 mg/kg/día) ni al tratamiento con Octreotide -en su dosis máxima- (35 μg/kg/día). Todos los pacientes tuvieron una clara respuesta glucémica al Sirolimus, salvo un paciente que requirió una pequeña dosis de Octreotide para mantener la glucemia dentro valores normales. Los pacientes no tuvieron efectos adversos importantes durante un año de seguimiento.

 

Un mecanismo posible de hiperinsulinismo y de hipoglucemia hiperinsulinémica en la hiperplasia difusa de las células beta del páncreas, involucra la activación constitutiva de la vía de señalización mTOR. La proteína serina/treonina kinasa, mTOR (blanco mamífero de Rapamicina) regula la traducción proteica, en respuesta a nutrientes y factores de crecimiento. La vía de señalización de mTOR está anormalmente activada en neoplasias severas, incluyendo el insulinoma, siendo que los inhibidores de mTOR han sido reconocidos cada vez más como una opción de tratamiento en pacientes con cáncer.

 

El mecanismo de acción de los inhibidores de mTOR en la hipoglucemia hiperinsulinémica no se conocen completamente. Sin embargo, el efecto del Sirolimus en la masa de células beta pancreáticas, probablemente se deba a la acción inhibitoria en la vía del complejo 1 de mTOR (mTORC1), mientras que la resistencia crónica a la insulina inducida por Sirulimus, podría estar mediada a través del posterior desamblaje e inactivación de mTORC2 . 

 

Los efectos adversos de inhidores de mTOR como Everolimus y Sirolimus incluyen:

• Estomatitis

• Riesgo incrementado de infección

• Inmunosupresión

• Anormalidades en la función renal

• Fatiga

• Neumonitis

 

Episodios de elevaciones transitorias de los niveles de la enzima amino transferasa han sido reportados en adultos, retornando a rangos normales con la disminución de la dosis de Everolimus.

 

Respecto del estudio realizado en los cuatro pacientes con Hiperinsulinismo Congénito:Uno de los cuatro pacientes estudiados tuvo elevación transitoria de los niveles de enzimas hepáticas que se resolvió espontáneamente.

 

También se observó una elevación de los niveles de triglicéridos en los pacientes lo cual alertó para una observación más cercana.En los cuatro pacientes los beneficios con este tratamiento son mayores que los riesgos potenciales de efectos adversos y complicaciones asociadas a la pancreatectomía subtotal.

 

Los pacientes con Hiperinsulinismo Congénito tratados con Sirulimus deben ser estrictamente monitoreados para evaluar los controles de glucemia y controlar la aparición de efectos adversos.Se ha observado que la interrupción de Sirulimus en un paciente, provocó hipoglucemia.

 

Esto indica que el fármaco afecta los niveles de glucemia. Se tiene la esperanza de interrumpir la administración de Sirulimus en estos pacientes lo más pronto posible.

 

En resumen, se reporta una estrategia terapéutica en la cual se utiliza inhibidores de mTOR para tratar pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica que de otra forma requerirían una pancreatectomía subtotal.

 

El tratamiento con inhibidores de mTOR, solos o combinados con análogos de Somatostatina, puede ser una opción factible para pacientes seleccionados sin contraindicaciones.

 

En el largo plazo se requieren estudios para evaluar los efectos adversos y la eficacia del tratamiento con inhibidores de mTOR.