La base bioquímica del HIC está caracterizada por la secreción desregulada de insulina en las células β del páncreas. Esta secreción desregulada de insulina conduce a la glucosa dentro de los tejidos sensibles a la insulina, especialmente, músculo esquelético, tejido adiposo e hígado, causando hipoglucemia severa. Esto se ve agravado por el hecho de que la insulina inhibe simultáneamente la glucogenolisis (degradación de glucógeno), la lipólisis y la cetogénesis. El glucagon y el cortisol –hormonas contrarreguladoras que se oponen a la acción de la insulina-, se debilitan aún más, exacerbando la hipoglucemia. Esto priva al cerebro de ambas fuentes de energía -primaria y secundaria-, lo cual provoca riesgo aumentado de daño neurológico y retraso mental en este grupo de pacientes. 

Existe controversia en cuanto a la definición y manejo de la hipoglucemia en la infancia, especialmente en el período neonatal. Sin embargo, independientemente de la definición utilizada, se reconoce que la hipoglucemia puede causar encefalopatía neonatal, que resulta en daño neurológico permanente. Una concentración de glucosa en sangre de 47 mg/dl (2.6 mmol/l), fue sugerida por Koh y colaboradores, como definición de hipoglucemia, basándose en los cambios neurofisiológicos asociados con la hipoglucemia. Es importante destacar que estos estudios fueron realizados en bebés sin hiperinsulinemia, por lo tanto, capaces de generar combustibles alternativos, como los cuerpos cetónicos, en respuesta a la hipoglucemia. Cornblath y colaboradores, han sugerido el uso de umbrales “operativos” (niveles de glucosa en sangre en los que se debe considerar la intervención clínica) en diferentes grupos de individuos. Sin embargo, es difícil definir un nivel de glucosa en sangre que requiera intervención (sobre todo en los recién nacidos), ya que hay incertidumbre sobre el nivel y la duración de la hipoglucemia capaces de causar daño neurológico. Muchos centros aceptan un nivel de glucosa de 47 mg/dl (2.6 mmol/l) para los recién nacidos y lactantes con HIC, pero en este grupo de pacientes –claramente muy diferentes-, la definición de un “umbral operativo” para manejo de hipoglucemia debe ser reevaluada. Dada la base bioquímica de la hipoglucemia (hipocetósica y de niveles disminuidos de ácidos grasos), el mantenimiento por debajo del rango normal (63 mg/dl-108 mg/dl), provocará glucopenia en el cerebro. Como se mencionó anteriormente, esta glucopenia se verá agravada por el hecho de que no hay sustratos alternativos (cetonas y lactato) para que utilice el cerebro. 

De modo que en estos pacientes, el cerebro depende constantemente de una concentración normal de glucosa en sangre, que sirva como combustible oxidativo para la función neuronal. No hay estudios en pacientes con HIC que sugieran que el cerebro es capaz de compensar la glucopenia ya sea mediante la utilización de la glucosa en el cerebro, aumentando el flujo sanguíneo cerebral, aumentando la extracción fraccionada de glucosa de la circulación, o el uso de glucógeno almacenado en los astrocitos. Por el contrario, dado que la insulina es capaz de atravesar la barrera hemato- encefálica, es posible que la degradación del glucógeno almacenado en los astrocitos, sea inhibida. Se ha visto que la insulina estimula la captación de glucosa, y aumenta la acumulación de glucógeno en los astrocitos del cerebro en ratas neonatales, inhibiendo la secreción de glucosa.