BASES GENÉTICAS DE LA ENFERMEDAD

Involucra defectos en genes claves que regulan la secreción de insulina en las células β del páncreas.

 

La mayor parte de las afecciones genéticas se hallan en los genes ABCC8 y KCNJ11 (40-45% de los casos).

 

La causa más común de HIC, son mutaciones recesivas inactivantes en los genes -ABCC8 y KCNJ11- del canal de KATP-dependiente de las células β, los cuales codifican, dos subunidades distintas: el receptor sulfonilurea1 (SUR1) y la subunidad KIR6.2. Este canal KATP-dependiente de las células β tiene un rol clave en la transducción de señales en el metabolismo de la glucosa, por lo tanto, defectos en estos genes, determinan un estado de despolarización permanente de la membrana celular, y consecuentemente, una secreción insulínica continua que no responde a la concentración de glucemia.

 

Las mutaciones inactivantes recesivas en ABCC8 y KCNJ11 causan usualmente HIC severo, el que no responde al tratamiento médico con Diazoxide.

 

Las mutaciones inactivantes dominantes en ABCC8 y KCNJ11 usualmente causan un fenotipo más leve.

 

Otras mutaciones genéticas identificadas representan entre el 5-10 % de los casos, y resultan de anomalías enzimáticas o de anomalías en la transcripción.

 

La otra forma recesiva rara de HIC, se debe a mutaciones en el gen HADH (que codifica para la enzima –SCHAD- 3-hidroxiacil-Coenzima A deshidrogenasa).

 

Formas dominantes de HIC se deben a mutaciones inactivantes en ABCC8 y KCNJ11 (que como se mencionó, causan un fenotipo más leve),  y mutaciones activantes en GLUD1 (que codifica la enzima glutamato deshidrogenasa GDH), GCK (que codifica para la enzima glucoquinasa), HNF4α (que codifica para Factor nuclear 4α de hepatocitos), y SLC16A1 (codifica para el Transportador de monocarboxilato 1).

 

Sin embargo, las mutaciones en todos estos genes constituyen aproximadamente el 50 % de las causas conocidas de HIC, sugiriendo que es posible que haya otros genes implicados en la génesis de esta enfermedad